阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国研究员共识指南2021

卒于中都是毒害人类健康的疾病之一，具有很高发病率、很高残障率、很高死亡率和很高复发率的基本特征，现视为今后居民（特别是在是贫困家庭青年人）死亡的首要病变，其中都急性败血症卒于中都（acute ischemic stroke，AIS）约分之一70%。迄今AIS的放射治疗准则是在放射治疗一段时间窗内进行食道溶栓和（或）静脉内放射治疗（endovascular therapy，EVT），并针对各有不同病变采取相应的放射治疗措施，有数效肝细胞汇聚、效容、肠胃、降脂和康复放射治疗等，以增加神经功能残障和缓解疾病生存率。 迄今针对AIS发病早期效容放射治疗的随机对照研究成果显示，多数效容药剂虽在一定程度上可减小卒于中都复发率或增加深食道原发性的可能性，但同时但会增加水肿事件的可能性。在效容药剂中都，那是曲班报道的水肿事件较少，且已非肝素其但会性肝细胞增加（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的报道。鉴于此，那是曲班已年初在今后、日本、韩国等国家被批文用以AIS放射治疗。 那是曲班由日本科学家在1970年合作开发，是一种经食道注射的同样容血酶消除剂，具有起效慢、起着一段时间粗壮、水肿倾向小、无免疫原性等高效率。20世纪80年代中期在日本首次用以放射治疗外周食道闭塞性疾病，此后被批文用以食道原发性、AIS和效容血酶欠缺的血液透析患者的效容放射治疗。2000年，那是曲班被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批文用以预防措施和放射治疗HIT，有数必须接不受经皮腹水介入放射治疗者。2005年，那是曲班赢得中都国国家药品监督管理局批文用以放射治疗AIS，并且作为二类新药列入“十一五”国家很新兴产业研究成果发展计划书（863计划书）。 尽管如此，迄今对那是曲班在AIS诊疗放射治疗中都的应用应用仍普遍存在着冲突，且在诊疗实际中都的使用经验一般来说不足以。为促进诊疗医师变得必要、规范地使用那是曲班，北京神经科学学术委员但会许多组织国内脑静脉应用的医学专家概述国内外效容放射治疗系统性指南与医学专家诚意，更进一步复习那是曲班系统性文献，并紧密结合国内该药的实际应用应用可能但会，编写那是曲班放射治疗AIS的中都国医学专家诚意。放射治疗提议的推荐等级和事实高水平根据表1所列的标准加以衡量和PG，由那是曲班放射治疗急性败血症卒于中都中都国医学专家诚意组的编著组起草、表决和修订了PG建议和无等级基于诚意的声明，年中达成诚意。 1 那是曲班的起着机制和药理学适应性1.1 起着机制那是曲班是一种同样的容血酶消除剂，对一般来讲的或与肉块紧密结合的容血酶活性均可消除。该药不比如说效容血酶且不被丝氨酸多糖所降解，可很高度针对性地与容血酶几乎可逆性紧密结合（消除指数Ki值约39 nm）并灭活其酶活性，进而消除由容血酶催化或其但会的加成，有数纤维蛋白形成、容血因子（Ⅴ因子、Ⅷ因子和ⅩⅢ 因子）酪氨酸、多糖C的酪氨酸以及肝细胞汇聚，从而发挥其效容起着（图1）。此外，那是曲班还有效炎和效病毒等效容以外的药理起着。 1.2 药理学适应性 那是曲班是人工合成的等量精氨酸酯，原子质量527 Da，是一种低原子消除物。该药起效慢，起着一段时间粗壮，在具有但但会清除率的个体中都达到稳态血药pH的一段时间仅为1～3 h，且其pH很高低呈药剂血糖依赖性关系（十二指肠运动速度≥40µg·kg-1·min-1），药剂清除半衰期为39～51 min，停药后部分酪氨酸容血酶一段时间（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内即可恢复但但会，故诊疗上可通过APTT检测调控药剂的十二指肠运动速度]。那是曲班的代谢不不受肾功能影响，而是由甲状腺的CYP3A4/5氧化酶代谢，一氧化氮为3-甲基-1，2，3，4-四氢醛一个环，主要通过胆道系统经粪便排出，故在患者肝功能不全时应有利于检测。2 那是曲班用药途径和血糖、不良加成及预防措施 2.1 用药途径和血糖放射治疗发病<48 h的AIS时，那是曲班推荐的用药血糖和方式为：中期始每4 h给药10 mg，持续食道内泵入，以适当的液体（推荐生理盐水）稀释，连续用药48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（推荐生理盐水），食道滴注持续一段时间≥3 h，连续5 d，总放射治疗一段时间为7 d。2.2 不良加成那是曲班的不良加成主要是各有不同部位的水肿，其中都水肿性脑梗死的发生率为1.2%，消化道水肿发生率为0.2%，脑水肿发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（有数荨麻疹、呼吸困难、血压减小等）。 2.3 不良加成的预防措施 （1）AIS患者合并糖尿病、很高血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肾功能不全时可应用应用那是曲班，合并严重的甲状腺疾病或肝功能异常患者不建议应用应用，以防止增加水肿可能性。 （2）那是曲班应谨慎与溶栓、效容、效肝细胞汇聚或降纤药剂联合应用应用，因与上述药剂合用可造成水肿可能性增加，如必须应用应用时应注意减量，并进行严密的诊疗（水肿症状）和实验室检测（如APTT）。 （3）建议用药最中期2 h内检测APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以减小水肿可能性。APTT检测应每日进行，血糖药剂调整时应随时进行。 3 那是曲班在急性败血症卒于中都诊疗放射治疗中都的应用应用3.1那是曲班单药放射治疗1997年日本进行的一项多中都心、随机、双盲、安慰剂对照研究成果共纳入了1 1 9 例发病5 d内的大食道粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）败血症卒于中都患者，那是曲班组给予食道十二指肠那是曲班60 mg/d，持续48 h，然后食道十二指肠20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照组则食道十二指肠山梨醇。研究成果结果显示，与安慰剂对照组相比，那是曲班组28 d时的整体病况缓解（日本昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚组分析显示发病48 h内接不受那是曲班放射治疗者的整体病况缓解率很高于发病48 h后接不受放射治疗者（66.7% vs 41.4%）；水肿不良事件在放射治疗组和安慰剂对照组中都的发生率均较低（1/60和2/59）。该研究成果首次证实了那是曲班放射治疗LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、中都国的回顾性观察研究成果也得出了类似结果。近期一项日本全国的回顾性观察研究成果报道，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将发病1 d内的食道粥样硬化性AIS患者分为那是曲班放射治疗组（2289例）和对照组（2289例），并进行了分析，结果发现那是曲班组与对照组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），水肿并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示那是曲班尽管使用安全，但对食道粥样硬化性AIS的早期生存率并无额外获益。 一项日本标准卒于中都登记研究成果回顾性评价了那是曲班放射治疗心源性卒于中都的有效性和安全性，研究成果共纳入2529例患者，分别使用那是曲班、肝素和无效容放射治疗。结果显示，与无效容放射治疗组相比，那是曲班组有减小中都型卒于中都（NIHSS 11～22分）患者的诊疗严重程度和死亡率的趋势，提示那是曲班对中都型心源性卒于中都可能有效。 另外，还有一些研究成果也证明了那是曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性卒于中都患者，样本量较小，且不是标准的随机对照研究成果，故事实质量不很高。 迄今为止，那是曲班在腔隙性卒于中都（小食道闭塞性）方面的研究成果不多，一项针对非心源性卒于中都的回顾性研究成果的亚组分析结果提示，那是曲班可在一定程度上促进腔隙性卒于中都患者的神经功能恢复，与LAA亚型患者相比略优，出院时腔隙性卒于中都患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究成果样本量小、观察一段时间粗壮，其结论有待更很高质量的研究成果进一步验证。 鉴于败血症卒于中都是HIT的常见神经系统并发症之一，有研究成果者对两项那是曲班放射治疗HIT所致AIS的前瞻性研究成果进行了事后分析（960例），将纳入患者分为那是曲班放射治疗组（767例）和对照组（193例），其中都放射治疗组接不受食道十二指肠那是曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达到基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照组相比，那是曲班放射治疗组新发败血症卒于中都的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和卒于中都系统性死亡率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著减小，且在放射治疗期间未发生水肿事件。迄今尚欠缺那是曲班放射治疗其他原因或不明原因所致败血症卒于中都的研究成果数据[29]。 推荐意见： ①对于食道粥样硬化性急性败血症卒于中都患者，建议在其发病48 h内启动那是曲班放射治疗（强推荐，中都等质量事实）。 ②对于肝素其但会性肝细胞增加症所致急性败血症卒于中都，建议可选择那是曲班作为效容放射治疗药剂（非肝素类）之一（强推荐，中都等质量事实）。 ③对于轻-中都型心源性急性败血症卒于中都患者，可考虑给予那是曲班放射治疗[弱（限定条件）推荐，低质量事实]。 ④对于小食道闭塞性急性败血症卒于中都患者，可视情形（如为了缓解长期生存率）使用那是曲班放射治疗[弱（限定条件）推荐，低质量事实]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性败血症卒于中都患者，不建议常规使用那是曲班放射治疗（无等级基于诚意的声明）。3.2 那是曲班联合用药3.2.1 效肝细胞药剂 一项国内单中都心回顾性研究成果比较了那是曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患者的早期结局，其中都单用阿司匹林组10 51例，那是曲班+阿司匹林联合放射治疗组434例。单用阿司匹林组的放射治疗提议为阿司匹林300 mg/d，联合放射治疗组的提议为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①那是曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总放射治疗一段时间≤4周，或②持续那是曲班20 mg/d，放射治疗一段时间≤4周。研究成果结果显示，单用阿司匹林组和联合放射治疗组均未观察到症状性脑水肿；两组患者出院时NIHSS评分均较本组放射治疗前显著减小；两组间出院时的NIHSS评分变化（较放射治疗前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型卒于中都（NIHSS≤4分）亚组中都，那是曲班组出院时的NIHSS评分较本组放射治疗前更很高（P =0.002），而阿司匹林组NIHSS评分则较放射治疗前明显下降（P <0.0 01）。在中都型卒于中都（NIHS S 5～15分）亚组中都，两组患者出院时NIHSS评分均较放射治疗前均显著减小（均P <0.001），两组间出院时的NIHS S评分变化（较放射治疗前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，那是曲班与阿司匹林联合放射治疗中都型AIS有效且安全，且与很高血糖阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来国内另一项回顾性研究成果（502例）则报道了那是曲班与双重效肝细胞放射治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循一个环败血症卒于中都患者早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其中都那是曲班的提议为6 0 mg/d，连续十二指肠2 d，随后每天十二指肠20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT提议为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究成果结果显示，与单用DAPT放射治疗组（467例）比较，那是曲班联合DAPT组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著减小（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患者均未出现症状性颅内水肿，表明那是曲班与DAPT粗壮期联合应用应用对急性轻型后循一个环败血症卒于中都安全且有效。与之类似，日本的一项回顾性研究成果也报道了那是曲班与DAPT联合应用应用放射治疗急性（发病≤48 h）穿支食道梗死的。在该研究成果中都，患者被分为那是曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）组和那是曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两组，那是曲班的用法为60 mg/d连续使用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d放射治疗；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d放射治疗，以上三种药剂总疗程均为7 d。结果显示AAC组卒于中都进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升很高≥2分）发生率显著低于AA组。另一项日本的研究成果则回顾分析了那是曲班联合效肝细胞药剂放射治疗AIS和TIA的安全性，所有入组患者（341例）均接不受那是曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则中期始血糖为75 mg/d），66%的入组者在那是曲班放射治疗后开始连续食道注射肝素[中都位一段时间5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种效肝细胞药剂的中都位持续一段时间为12 d（2～30 d）。结果显示，入组患者中都重度、中都度和轻度颅外水肿分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内水肿发生，研究成果再次证实了那是曲班与效肝细胞药剂联合应用应用的安全性。 推荐意见： ①对于中都型败血症卒于中都（NIHSS 5～15分）且低水肿可能性的患者，建议给予那是曲班联合阿司匹林放射治疗[弱（限定条件）推荐，中都等质量事实]。 ②对于急性穿支食道梗死或后循一个环梗死患者，建议可谨慎选用那是曲班联合双重效肝细胞放射治疗（阿司匹林联合氯吡格雷）进行放射治疗，但须注意水肿可能性[弱（限定条件）推荐，低质量事实]。 3.2.2 食道溶栓和静脉内放射治疗 为了探究那是曲班与rt-PA联合应用应用的安全性和有效性，欧美国家开展了一系列那是曲班联合r t-PA放射治疗急性卒于中都（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多中都心研究成果。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究成果，旨在分析那是曲班联合食道注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患者，责任静脉为大脑中都食道M1或M2段、颈内食道终末端、大脑后食道P1或P2段近端、椎食道远端或基底食道，NIHSS中都位数为13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予那是曲班食道团注3～5 min（100 μg / k g），随后食道滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在发病2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否静脉再通。该研究成果中都4例患者发生脑水肿（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其中都3例为症状性水肿（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在发病7 d内死亡；在2 h检测期内，TCD检查显示29例（61%）患者静脉再通，其中都19例（40%）为几乎再通，10例（21%）为部分再通。该研究成果结果表明，对颅内食道近端静脉闭塞所致中都型AIS，那是曲班联合食道rt-PA溶栓放射治疗安全，且可能较单纯食道溶栓放射治疗静脉再通率更很高。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究成果，旨在检验那是曲班联合食道rt-PA溶栓放射治疗AIS的有效性和安全性。90例患者被随机分为单纯rt-PA组（29例）、rt-PA+低血糖那是曲班组（30例）和rt-PA+很高血糖那是曲班组（31例）。低血糖那是曲班放射治疗提议为100 μg/kg食道团注3～5 min，随后食道滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；很高血糖那是曲班放射治疗提议为100 μg/kg食道团注3～5 min，随后食道滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照组、低血糖组和很高血糖组的症状性脑水肿发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低血糖、很高血糖、低血糖+很高血糖那是曲班组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三组那是曲班辅助放射治疗优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究成果结果表明那是曲班与rt-PA联合应用应用安全，并提示rt-PA与那是曲班联合用药较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项诊疗Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-食道放射治疗（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究成果中都，对10例由颅内前后循一个环大静脉闭塞所致AIS患者进行了标准血糖rt-PA食道溶栓，且在发病6 h内桥接EVT，食道溶栓期间 那是曲班食道团注3～5 min（100 μg/kg），随后食道滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究成果结果显示，9例（90%）患者静脉造影示静脉再通（TICI≥2b级），其中都7例为几乎再通（TICI 3级）；所有患者无症状性颅内水肿、全身水肿或EVT并发症；发病90 d时，6例（60%）患者的mRS为0～2分，无患者死亡。该研究成果结果提示，对于接不受rt-PA食道溶栓和EVT的AIS患者，食道溶栓期间联合那是曲班可行，静脉再通率较很高且较安全。 在韩国一项研究成果中都，Kim等共纳入302例大静脉闭塞8 h内行EVT的患者，其中都182例接不受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+那是曲班放射治疗，放射治疗提议为在MT后迅速给予那是曲班食道团注3～5 min（100 μg/kg），随后食道滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达到其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接不受MT放射治疗。结果显示，与MT组相比，MT+那是曲班组在24 h和7 d内静脉再闭塞的发生率均显著减小（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两组之间的并发症（如脑水肿）发生率则无显著差异，表明MT术后应用应用那是曲班可防止靶食道再闭塞，且不增加水肿可能性。 推荐意见： ①对于必须食道溶栓的急性败血症卒于中都患者，应视其病情严重程度和水肿可能性等可能但会，在充分权衡放射治疗所带来的获益和可能性后，于rt-PA注射1 h内给予那是曲班放射治疗，首先食道团注3～5 min（100 μg/kg），随后食道滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）推荐，中都等质量事实]。 ②对于由颅内大静脉闭塞所致急性败血症卒于中都患者，在接不受机械取栓或桥接放射治疗（食道溶栓+机械取栓）时，建议视同①可能但会，在充分权衡放射治疗所带来的获益和可能性后，于取栓后或食道溶栓后给予那是曲班放射治疗，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）推荐，低质量事实]。