J Clin Invest：揭示USP9X去泛素化ALDH1A3并维持GCSs的外充质特性

结缔组织母线粒体瘤（GBM）是最典型和破坏适度的人体内恶适度，其特质在于普遍的内异质适度。尽管值得注意在多种系统病人多方面赢取了进展，但GBM患者的结果几乎感沮丧。GBM拥有一个线粒体亚群，被称作GBM干线粒体（GSCs），带有自我系统升级活适度和多向转变潜能以及起始能力。因此，迫切需要探索针对GSC的新病人策略。并且，缩合脱氢酶（ALDH）真核细胞包含19种酶，它们将内源和外源缩合代谢成相应的甲基。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，加入人体线粒体的各种环境因素处理事件过程。更多的迹象说明，ALDH1A3在癌症干线粒体（CSCs）之前表现不止颇高活适度，并严重影响这些线粒体内的各种生若无学特质。在GBM之前，已发现ALDH1A3作为延续间充质（MES）GSC的自我系统升级和致瘤适度的关键因素分子可。然而，MES GSCs之前ALDH1A3失调的的系统几乎是神秘的。2019年4月末8日，南京医科大学第一理学院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的文章，发现USP9X是一种真正的DUB，可调节ALDH1A3多酵母化和稳定化。并且，USP9X是预期ALDH1A3hi MES GSCs富含的关键因素分子可，是MES GSCs自我系统升级和致瘤适度所所需的。同时还分析了USP9X依赖性对患者；也的MES GSC人造人超级任天堂假设的潜在治果。为了具体ALDH1A3亚基是否被酵母 - 酵母体系统对（UPS）翻译后支配，研究工作职员首先使用放线菌酮（CHX）阻断亚基质从头合成并HEK293T线粒体和正常人星形结缔组织线粒体（NHAs）之前的ALDH1A3亚基质颇高水平。实际上，ALDH1A3在CHX处理事件的8小时内迅速过氧化物并几乎验证不到。此外，用酵母体抗病毒MG-132处理事件线粒体导致ALDH1A3亚基颇高水平实着提高。这些数据说明ALDH1A3通过UPS过氧化物。接下来，研究工作职员寻求鉴定负责ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并使用特异适度HEK293T线粒体之前的98DUB的siGENOMERTF漫画版进行RNAi检验。该研究工作初始检验鉴定了与ALDH1A3表达不止来无关的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293线粒体之前的ALDH1A3共表达不止来时，发现只有USP9X并能与内源适度ALDH1A3这样一来相互作用，从而其实USP9X是支配ALDH1A3稳定适度的实着候选若无。为了测试这一点，将Flag标记的WT USP9X或催化剂失活的基因C1566A USP9X（在催化剂结构域的一个关键因素半胱氨酸之前可携带点突变）转染到HEK293T线粒体之前。 WT USP9X而非C1566A基因的表达不止来以口服依赖适度形式提高ALDH1A3亚基颇高水平，说明USP9X以发挥作用其DUB活适度的形式调节ALDH1A3。结缔组织母线粒体瘤（GBM）干线粒体（GSC）的间充质（MES）流感病毒代表癌线粒体亚群，其因其颇移动性侵袭适度和对原则上疗法的抗适度而有名。值得注意已提不止缩合脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为延续GSC的MES特质的关键因素决定因素。然而，支持者极度ALDH1A3表达不止来的的系统几乎难以捉摸。在该研究工作之前，研究工作职员发现酵母特异适度酵母9X（USP9X）是MES GSC之前ALDH1A3的真正去酵母化酶。 USP9X与ALDH1A3相互作用，长丝并稳定化。此外，研究工作结果实示FACS分选的USP9Xhi线粒体富含带有颇高ALDH1A3活适度和合理致瘤能力的MES GSC。USP9X的消耗实着下调ALDH1A3，导致MES GSC的自我系统升级和致瘤能力的剥夺，这可以通过ALDH1A3的异位表达不止来想得到很大程度的危在旦夕。此外，研究工作职员还证明USP9X抗病毒WP1130可借ALDH1A3过氧化物并且在MES GSC为基础的原位人造人超级任天堂假设之前实示不止实着的病人功用。另外，USP9X与原发适度人GBM混合物之前的ALDH1A3表达不止来强烈无关，并且对于带有MES亚组的患者带有预后意义。总的来说，研究工作结果阐述了USP9X作为ALDH1A3亚基稳定化的关键因素去酵母化酶和GSC定向病人的潜在途径。原始来历：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019